Terapia sistemica nella psoriasi

La psoriasi è una malattia a eziologia sconosciuta con un decorso imprevedibile, spesso cronico-recidivante. Pertanto, il trattamento si impernia su presidi di tipo sintomatico, intesi a indurre la remissione temporanea delle lesioni o a renderle maggiormente accette al paziente.

La decisione di trattare per via sistemica un paziente affetto da psoriasi deve essere vagliata attentamente e può essere condizionata da molte variabili; è indubbio che un trattamento per via sistemica viene riservato a forme gravi o particolarmente estese. Nell'opzione finale entrano in gioco altri fattori, quali la presenza di altre malattie, la possibilità di degenza in un reparto ospedaliero o di eseguire in maniera corretta una terapia topica, i costi del trattamento, la "compliance" del paziente e la sua professione. Un altro fattore rilevante è rappresentato dall'esperienza del medico sull'armamentario terapeutico a sua disposizione: profilo farmacocinetico e farmacodinamico dei farmaci, possibili interazioni farmacologiche, dosaggi ottimali, rapporti rischio/beneficio e costo/beneficio. Con l'uso di farmaci potenzialmente tossici è importante anche la massima collaborazione da parte del paziente, il quale andrà esaurientemente informato sui possibili rischi associati e sui risultati clinici attesi, sui tempi necessari per ottenere la risposta clinica e sulla durata del trattamento, in genere prolungato o ripetuto nel tempo. I principali agenti attivi nella psoriasi per via sistemica esercitano il loro effetto modulando alcuni processi patogenetici di cruciale importanza, rappresentati principalmente dall'esaltata proliferazione cheratinocitaria e/o dall'abnorme risposta T-linfocitaria.

Nella tabella I sono elencate le principali controindicazioni di questi farmaci, i parametri necessari per la selezione dei pazienti e il monitoraggio del trattamento.

Fotochemioterapia

Consiste nell'uso delle radiazioni ultraviolette (UVA) in associazione a psoraleni per via orale (PUVAterapia). Sebbene l'efficacia di tale procedura sia ben riconosciuta, la più importante limitazione al suo uso protratto è rappresentata dal rischio carcinogenetico^l. Per tale ragione, la PUVA-terapia, somministrabile secondo vari schemi di trattamento , non può essere impiegata a lungo termine né deve essere associata a farmaci immunosoppressori che possono accentuarne il potenziale cancerogeno. L'associazione con retinoidi (REPUVA) può risultare vantaggiosa per incrementare l'effetto terapeutico della PUVA-terapia, per ridurre la dose cumulativa di radiazioni e proteggere dal rischio di insorgenza di neoplasie ^l,3. Il trattamento con PUVA è costoso e disagevole per il paziente, che, per sottoporsi alle sedute, deve necessariamente raggiungere centri specializzati.

Ciciosporina A

La ciclosporina A (CsA) è un farmaco immunosoppressore introdotto nella pratica medica per il controllo del rigetto dei trapianti d'organo. La sua utilità nel trattamento della psoriasi fu scoperta casualmente nel 1979 e da allora, in oltre 30 anni, si sono raccolte numerosissime testimonianze attestanti la sua efficacia in tutte le varianti cliniche della malattia. Le indicazioni principali sono rappresentate da: psoriasi eritrodermica, psoriasi pustolosa generalizzata, artropatia psoriasica e psoriasi generalizzata persistente. Risultano responsive anche la psoriasi pustolosa palmo-plantare, le forme localizzate al cuoio capelluto e le distrofie ungueali⁴.

Al dosaggio di 3-5 mg/kg/die è un farmaco molto attivo e rapido nell'azione. Alcuni autori preferiscono partire da dosi quotidiane di 2,5 mg/kg, aumentandole gradualmente, di 0,5 mg/kg/die ogni 2 settimane, in caso di mancata risposta¹. Più elevato è il dosaggio, più rapida è la risposta clinica. Comunque, è consigliabile non superare la dose di 5 mg/kg/die, al di sopra della quale aumenta notevolmente il rapporto rischio/beneficio. Una volta ottenuta la remissione clinica, che al dosaggio medio di 4 mg/kg/die si osserva in media entro 2 mesi di terapia, si deve stabilire se sospendere il trattamento o passare a un dosaggio di mantenimento. In quest'ultimo caso la dose viene ridotta progressivamente fino a raggiungere quella più bassa ancora dotata di efficacia, cercando di mantenere il grado della malattia entro livelli contenuti. La CsA può essere utilizzata anche in modo intervallato, soprattutto in casi meno severi. Si consigliano cicli di trattamento per un periodo non superiore ai 6 mesi, da ripetersi successivamente in caso di recidiva, utilizzando il dosaggio che in precedenza si è mostrato efficace e tollerato⁵.

Gli effetti collaterali sono tempo- e dose-dipendenti^l,4. I più frequenti e conosciuti sono sicuramente quelli a carico del rene. L'aumento della creatininemia e della kaliemia sono segni di danno renale (reversibile) e devono essere perciò controllati frequentemente. Se la creatininemia supera del 30% i valori di base, la CsA andrà ridotta di 0,5-1 mg/kg/die finché i valori rientrano nella normalità, altrimenti il trattamento dovrà essere sospeso. Una volta sospeso il farmaco, la nefropatia non è progressiva. Alterazioni strutturali a livello renale sono state dimostrate dopo periodi di almeno 2 anni di trattamento continuo al dosaggio di 2,5-6 mg/kg/die e la loro severità correlava con la durata del trattamento⁶. Per tale ragione, si raccomanda di evitare cicli estremamente prolungati di terapia continuata o, in caso contrario, di controllare più assiduamente la funzione renale. L'ipertensione arteriosa è un'altra condizione frequentemente causata dalla CsA. Se la pressione diastolica presenta stabilmente valori uguali o superiori a 95 mmhg, è necessario ridurre il dosaggio; in caso di mancato rientro alla normalità, si può ricorrere a un trattamento antipertensivo, preferibilmente con nifedipina^l. Anche se la CsA è considerata un agente inimunosoppressore, il rischio di infezione o di neoplasie non sembra frequente, per lo meno in base ai dati finora disponibili⁴ . Neoplasie cutanee maligne sono state descritte solo in soggetti che erano stati precedentemente sottoposti a vari cicli di fototerapia o PUVA-terapia. Pertanto, in pazienti trattati con queste modalità terapeutiche si sconsiglia l'uso, contemporaneo o in tempi diversi, della CsA. La frequenza di neoplasie nei soggetti trapiantati che fanno uso di CsA non è superiore a quella osservata per altri trattamenti. Il rischio di neoplasia nei trapiantati potrebbe tra l'altro essere condizionato dagli alti dosaggi del farmaco e dall'associazione con altri agenti immunosoppressivi.

La tossicità della CsA è spesso legata all'uso contemporaneo di altri presidi terapeutici che possono ridurne il metabolismo e aumentarne di conseguenza i livelli plasmatici. Di contro, altre sostanze, capaci di esaltare il metabolismo epatico della CsA, ne abbassano le concentrazioni attive e possono quindi ridurne l'efficacia⁴.

La nuova formulazione (Sandimmun Neoral® ) è una microemulsione che rende più costante e regolare l'assorbimento della CsA e maggiore la biodisponibilità. In tal modo vengono mantenute elevate per più tempo concentrazioni farmacologicamente attive del farmaco, consentendo un'azione più rapida ed efficace, ma allo stesso tempo può aumentare il rischio di tossicità. Per questo motivo, nei pazienti psoriasici che passano dalla vecchia alla nuova formulazione è consigliabile una riduzione della dose o un più frequente monitoraggio degli esami di laboratorio nelle prime settimane del nuovo trattamento. La determinazione della ciclosporinemia non è considerata attualmente utile né necessaria, anche grazie al miglior profilo farmacocinetico raggiunto con la nuova formulazione, e può essere riservata tutt'al più a pochi casi selezionati (per esempio, in caso di sospette interazioni con altri farmaci). Il trattamento con CsA è di solito ben tollerato e accettato dai pazienti. Il farmaco non è mielotossico né teratogeno, anche se sconsigliato in gravidanza.

Methotrexate

Il methotrexate (MTX) è un farmaco indicato nel trattamento della psoriasi generalizzata e pustolosa, nell'eritrodermia psoriasica e nell'artrite psoriasica. E’ mielotossico ed epatotossico, soprattutto a dosi elevate. Viene utilizzato di solito per via orale, ma può essere somministrato a che per via intramuscolare o endovenosa, a intervalli settimanali per ridurne la tossicità. In adulto di circa 70 kg di peso corporeo, dopo una dose test di 2,5-5 mg, si può gradatamente incrementare il dosaggio di 2,5-5 mg a settimana, regolandosi in base alla risposta clinica e al tollerabilità. La maggior parte dei pazienti adulti risponde a un dosaggio compreso tra 7,5 e mg/settimana⁷.

Gli esami previsti nel monitoraggio del trattamento devono essere eseguiti a intervalli variabili comunque non superiori ai 2-4 mesi. La biopsia epatica viene solitamente effettuata dopo aver superato una dose cumulativa pari a 1,5 g. Preliminarmente, si può eseguire il dosaggio nel siero del peptide aminoterminale del procollagene di tipo III (PIIINP), che sembra essere un indice piuttosto affidabile di danno epatico⁸. La tossicità del MTX può essere potenziata da alcuni farmaci che ne riducono l'eliminazione renale o abbassano i livelli di folati; a livello epatico essa può essere esaltata dall'abuso di alcol⁷. I soggetti anziani sono maggiormente a rischio di accumulo a causa della ridotta funzionalità renale.

La comparsa di nausea e di anemia megaloblastica può essere controllata con acido folico (1 mg/die). La somministrazione e.v. di acido folinico si rende invece necessaria in caso di iperdosaggio^l,7. Una buona idratazione è essenziale per facilitare l'eliminazione renale del MTX, mentre l'alcalinizzazione delle urine con sodio bicarbonato può prevenirne la precipitazione nei tubuli renali. MTX è teratogeno, può favorire l'aborto e deprimere la spermatogenesi^l.

Etretinato

L'etretinato (E) è indicato nella psoriasi in placche generalizzata, nella psoriasi pustolosa e in quel eritrodermica. La psoriasi volgare può essere trattata, ma sembra rispondere meno e necessita di una terapia combinata con altri presidi (corticosteroidi, ditranolo, catrame, fototerapia o PUVA)¹. Il dosaggio con cui si ottiene la migliore risposta terapeutica è compreso tra 0,75 e 1 mg/kg/die per os⁹. In genere si preferisce cominciare con una dose di 0,5 mg/kg/die per controllare al meglio gli effetti collaterali, incrementandola in base alla risposta clinica. I livelli sierici di trigliceridi e di colesterolo possono aumentare nelle prime fasi del trattamento per limitare tale effetto si raccomanda la somministrazione del farmaco a dosi gradualmente crescenti l'assunzione di olio di pesce. In caso di trattamento prolungato sono state descritte alterazioni radiografiche vertebrali, peraltro asintomatiche, per le quali è consigliabile un controllo radiografico dopo un anno di terapia. Il trattamento intermittente con E può prevenire i rischi di danni osteoarticolari che ne limitano l'uso nei bambini.

Altri effetti collaterali sono quelli muco-cutanei, la cui intensità è dose-correlata. Gran parte degli effetti sono in genere reversibili con la riduzione del dosaggio e non sempre richiedono la sospensione del farmaco. L'E è teratogeno e si accumula nel tessuto adiposo da dove viene lentamente rilasciato in circolo fino a 2 anni dall'ultima somministrazione. Pertanto, il suo impiego donne fertili deve sempre essere accompagnato da una contraccezione altrettanto prolungata dopo la sospensione⁹. In varie nazioni, ma non in Italia, l'E è stato sostituito dall'acitretina, un retinoide con effetti simili, ma con metabolismo più rapido.

ldrossiurea

Fin dal 1985 l'idrossiurea¹ è stata utilizzata per il trattamento della psoriasi, per la quale non rappresenta comunque un trattamento di prima scelta. Può essere usata nella psoriasi pustolosa, nella psoriasi eritrodermica e in quella a placche generalizzata, ma solo in pazienti che non possono essere sottoposti ad altri trattamenti. Il dosaggio per via orale è di 0,5-1,5 g al giorno in dose singola o frazionata. La risposta clinica, variabile nei diversi studi riportati in letteratura ma nel complesso soddisfacente¹⁰, sembra comunque piuttosto lenta¹. Occasionalmente sono stati descritti episodi di rimbalzo alla sospensione¹⁰. L'I è dotata di effetti mielosoppressivi, che si osservano frequentemente solo dopo vari mesi di trattamento e sono reversibili. E’ escreta per via urinaria e particolare attenzione va posta nei soggetti con insufficienza renale. E’ teratogena e di basso costo¹⁰.

Azatioprina

L'azatioprina (A) è un citostatico non molto tossico, non teratogeno, che di solito viene utilizzato come farmaco "risparmiatore" di steroidi. il "range" posologico comunemente utilizzato è compreso tra 50 e 300 mg/die. Non esistono studi controllati sull'efficacia della A nella psoriasi e quelli finora condotti riguardano casi isolati o piccole popolazioni di studio, trattati con schemi differenti per dosaggio e durata. I risultati ottenuti sembrerebbero soddisfacenti nella maggior parte dei casi; frequentemente si osserva recidiva dopo l'interruzione della terapia¹⁰. Gli effetti collaterali sono di solito reversibili sospendendo il trattamento. Tuttavia, le neoplasie, soprattutto quelle linforeticolari, sono un rischio possibile in soggetti trattati a dosaggi elevati e per lunghi periodi di tempo¹⁰.

Corticosteroidi

Non sono un trattamento di prima scelta della psoriasi, dal momento che agli effetti collaterali noti si aggiunge il rischio di trasformare una forma lieve di psoriasi in una più grave (generalizzata, eritrodermica o pustolosa).

L'uso di steroidi per via sistemica va considerato soltanto nei casi non controllabili con altre modalità o con compromissione poliarticolare irreversibile, oppure qualora vi siano controindicazioni all'uso dei farmaci prima citati¹⁰.

Altri trattamenti

Alcune osservazioni preliminari e per lo più isolate suggeriscono il possibile ruolo di vari agenti sistemici nel trattamento della psoriasi, ma sono necessari ulteriori studi per stabilirne il preciso valore terapeutico. Tra questi ricordiamo la 6-tioguanosina, la sulfasalazina e alcuni derivati dell'acido fumarico per via orale, la zidovudina per os in soggetti psoriasici HIV+ e la somatostatina per via endovenosa. Un farmaco immunosoppressore, FK 506 (tacrolimus), si è dimostrato efficace per via sistemica e, a differenza della CsA, viene assorbito anche per via topica. Modalità mirate al blocco dei linfociti T helper, come quelle con anticorpi monoclonali anti-CD4 o con coniugati tossina difterica/interleuchina-2, per quanto suggestive e apparentemente promettenti, non hanno ancora un ruolo clinico-terapeutico definito.

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Agenti sistemici usati nel trattamento della psoriasi: possibili controindicazioni e parametri utili nella selezione dei pazienti e nel monitoraggio della terapia

FARMACO	CONTROINDICAZIONI	PARAMETRI DA VALUTARE PRIMA E/O DURANTE LA TERAPIA
Ciclosporina A	Anomalie funzionalità renale	Esame obiettivo
	Ipertensione arteriosa non controllata	Pressione arteriosa (controllo frequente)
	Neopiasie pregresse o in atto	PAP-test
	Infezioni attive	Test di gravidanza*
	Segni di progresso epatite B o C
	Epatopatia severa	Da eseguire a intervalli di una o due settimane
	Deficit immunologico	per i,primi due mesi, successivamente,
	Concomitante uso di agenti immunosoppressori,	in assenza di problemi, ogni 6-8 settimane.
	nefrotossici o che alterano il metabolismo di CsA	Creatininemia (controllo frequente)
	Concomitante o preqressa esposizione a radiazioni	Uricemia
	Abuso di farmaci e alcol	Es. urine
	Molassorbimento	Elettrolifi sierici
	Storia di epilessia	Glicemia
	Iperlipidemia	Lipidi sierici
	Alterata tolleranza al Glucosio	Test di funzionalità epatica
	Nota ipersensibilità a a CsA	Indice di Filtrazione glomeruiare (opzionale)
	Gravidanza, desiderio di procreare, allattamento

Methotrexate	Anemia, leucopenia, piastrinopenia	Test di gravidanza*
	Alterazioni rilevanti della funzione renale	Esame obiettivo**
	Alterazioni epatiche rilevanti
	Infezioni attive	Da eseguire dapprima a intervalli settimanali,
	Segni di epatite B o C in atto o pregressa	poi in maniera più dilazionata (al massima
	Ulcera peptica attiva	ogni 2-4 mesi).
	Colite ulcerativa in atto o pregressa	Es. emocromocitometrico, conta leucocitaria, piastrine
	Abuso di alcol	Azotemia, creatininemia, elettroliti sierici

Etretinato Gravidanza e allattamento Es. emocromocitometrico con formula leucocitaria

PUVA-terapia Gravidanza, desiderio di procreare, allattamento Test di funzionalità epatica

Un nuovo approccio alla psoriasi: il tacalcitolo

Il metabolita fisiologicamente attivo del colecalciferolo (vitamina D₃), il calcitriolo, è coinvolto nella regolazione dei livelli del fosforo e del calcio plasmatico e nell'omeostasi del tessuto osseo. Esso ha un importante ruolo anche a livello cutaneo, modulando la crescita epidermico, la cheratinizzazione e la risposta infiammatoria ed è stata dimostrata la sua sintesi da parte dei cheratinociti^l-6. L'impiego del calcitriolo nella psoriasi, caratterizzata da un aumento del turnover cellulare epidermico con ipercheratosi, è però limitata dai suoi effetti sul metabolismo del calcio, con conseguente ipercalciuria, ipercalcemia, nefrocalcinosi, nefrolitiasi e calcinosi dei tessuti molli. Lo sviluppo di molecole di sintesi analoghe alla vitamina D₃ dotate di pari efficacia nella regolazione della proliferazione e differenziazione cellulare, ma prive di interferenze sull'omeostasi fosfo-calcica, ha permesso di poter usufruire di nuovi farmaci nella terapia della psoriasi.

Il tacalcitolo (T) è infatti un analogo sintetico della vitamina D₃ [1a 24R (OH)₂ D₃] che differisce strutturalmente dal calcitriolo per l'idrossilazione in posizione 24 anziché in posizione 25.

Farmacocinetica

Da un punto di vista farmacocinetico, il T non presenta un assorbimento sistemico significativo dopo applicazione topica ripetuta di 6 mg/die di [³H]tacalcitolo, non essendo dosabile nel sangue intero, nel plasma e nelle feci e riscontrandosi nelle urine una quantità di farmaco inferiore allo 0,1% della dose applicata. Non vi è relazione fra gravità delle lesioni e quantità di T escreto con le urine⁷.

Farmacodinamica

Il calcitriolo esercita i suoi effetti attraverso il legame a un recettore nucleare specifico, il recettore della vitamina D₃ (VDR), presente sia nei cheratinociti sia nelle cellule del sistema immunitario. Il legame con VDR permette al calcitriolo, attraverso la regolazione della trascrizione di specifiche sequenze di DNA di inibire la crescita e di indurre la differenziazione finale delle cellule epidermiche; inoltre il calcitriolo inibisce la transizione delle cellule T dalla iniziale alla tarda fase G e riduce la sintesi di IL-1, IL-6, IFNg, TNFb e GM-CSFI^8-12. La sua azione sulla patologia psoriasica può quindi essere dovuta a un effetto diretto sui cheratinociti a un effetto indiretto attraverso il sistema immune.

Studi clinici

In uno studio a lungo termine, il T è stato valutato su 58 pazienti con psoriasi cronica in placche. I pazienti sono stati trattati per un periodo di tempo variabile, da 12 a 62 settimane (con una media di 25 settimane), con tacalcitolo unguento 4 mg/g. Al controllo a 4 settimane veniva rilevato un sostanziale miglioramento dei parametri clinici indagati (eritema, desquamazione ed entità dell'infiltrato infiammatorio); il miglioramento era persistente per tutta la durata dello studio e il 57% dei pazienti ha valutato il trattamento come "buono" o "molto buono"¹⁹. Studi comparativi sono stati effettuati confrontando il T sia con il placebo sia con il betametasone. In 50 pazienti affetti da psoriasi in placche sono state confrontate concentrazioni di T da 0,25 a 16 mg/g vs placebo: è risultato che il T a concentrazioni > 1 mg/g in monoapplicazione giornaliera induce, dopo 16 giorni, miglioramenti significativamente superiori rispetto al placebo e che tale effetto è dose-dipendente fino a 4 mg/g²⁰. Il T è risultato significativamente superiore al placebo in studi multicentrici di fase III effettuati in circa 400 pazienti (in 30 di questi il T era applicato anche sul volto)^21,22.

Da studi comparativi verso betametasone valerato 0,1% (circa 200 pazienti in studi di fase III), è risultato che, seppure lo steroide topico appaia più efficace nel controllare l'eritema, nel complesso non vi sono significative differenze nell'efficacia delle due molecole²³.

Il T è inoltre risultato efficace anche in associazione a fototerapia con UVB, consentendo una guarigione più precoce delle lesioni e una riduzione del dosaggio totale di UVB²⁴.

Dai vari studi si evince che la posologia ottimale del T è un'applicazione al dì di unguento alla concentrazione di 4 mg/g. Il T è nel complesso un farmaco ben tollerato, essendo state riportate solo in percentuali variabili dal 3 al 12% fenomeni di irritazione locale, o sensazioni pruriginose o di bruciore^2l-24, sintomi peraltro presenti spontaneamente nella psoriasi.

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le quali provocano attraverso il loro errato accrescimento la chiazza psoriasica


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